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马钱子生物碱贴剂的定位镇痛与药动学机制讨论

来源:[db:来源] 编辑:admin 时间:2017-08-23
  人们早期认为,药物通过角质层、活性表皮到达真皮层,血管系统迅速地吸收进入血液循环系统。随后研究发现:皮肤局部应用吡罗昔康时,药物蓄积在用药部位皮下深层组织,局部血管在深层的组织传递发挥了关键的作用。药物溶液直接用于大鼠腹部去除角质层的皮肤,药物传递到深层组织早期主要由直接渗透,血液循环分布则随时间延长而增加。然而,药物皮肤局部应用是由血液循环系统分布到关节液,还是直接渗透到关节液,近年仍有争议。外用制剂用于治疗用药部位皮下深层组织的疗效取决于药物多大程度直接从用药部位的皮肤传递到靶组织。本研究采用体外透皮方法考察马钱子生物碱贴剂中士的宁与马钱子碱的透皮速率,研制了一种含马钱子生物碱的黏胶分散型贴剂。优选的马钱子生物碱贴剂用于小鼠腹部以评估其药动学与药效学的作用机制。
  1 材料与方法
  1.1 材料与动物
  马钱子碱对照品(中国食品药品检定研究院,批号100583‐200401,含量为96.5%);士的宁对照品(中国药品生物制品检定所,批号110705‐200306,含量为97.0%);吗氯贝胺对照品(中国药品生物制品检定所,批号110706‐200505,含量为95.9%);甲醇(色谱纯,Merck,Germany);甲酸(色谱纯,ROE scientific inc.,USA,LOT 0J0921);水为自制重蒸水,其它试剂均为国产分析纯(AR 级)。马钱子购自湖南五洲通药业有限公司,经湖南zho 鉴定为马钱子科马钱子种子。昆明种小鼠,雌雄各半,体重18‐22g,清洁级,由上海斯莱克动物研究中心提供,生产许可证号:SCXK(湘)2009‐0004。于湘潭大学药学教研室动物实验中心饲养,室温22±2℃,相对湿度50%~60%,昼夜节律光照。
  1.2 马钱子生物碱贴剂处方的优化
  1.2.1 马钱子生物碱贴剂的制备
  马钱子生物碱参照文献方法制备,高效液相色谱法测定提取物中士的宁和马钱子碱的含量。马钱子生物碱制成适宜浓度的氯仿溶液。药液与通透促进剂加入到丙烯酸酯压敏胶,机械搅拌1 小时混合均匀。将混合物涂布在聚酯类防粘材料的表面(ScotchPak 1022, 3M, 美国),静置20 分钟,再于70℃烘烤15 分钟。放冷后,含药压敏胶涂层贴于聚酯类背衬材料(ScotchPak 9726, 3M, 美国),用塑料膜包好后放入干燥器备用。贴片的表面应光滑、均匀而富有弹性。贴片的厚度由整个贴片厚度减去背衬材料与防粘材料的厚度计算,用千分尺测量,厚度为100±10μm。马钱子生物碱贴剂用乙酸乙酯加热回流提取1.0 小时,加入甲醇稀释至适当的浓度,高效液相色谱法测定士的宁和马钱子碱的浓度,计算马钱子生物碱贴剂中士的宁和马钱子碱的含量。
  1.2.2 体外透皮实验研究
  家猪杀死后,立即割下耳朵,用自来水清洗干净,吹干,电剪小心剃去耳朵脸外侧的毛发。用Z10100 植皮刀(上海,中国)取厚约600μm 的皮肤。仔细检查皮肤,将无破损的皮肤切成约2cm × 2cm 的块状,皮肤用保鲜膜包好并‐20℃保存,储存时间不超过两星期。皮肤解冻后,受试贴剂贴于皮肤角质层并朝向扩散池,置扩散池与接收池之间,铁夹夹紧。接受池加满接受液(pH7.4 磷酸缓冲液)并排尽气泡。磁力搅拌速度300r/min,温度37℃。透皮开始后按规定时间点取样,取样后立即补充新鲜的接收液,高效液相色谱法检测接受液中药物的浓度。累积透皮量(Q, μg.cm‐2 )的按下列公式计算:Q =(V Cn+Σi=1n‐1ViCi)/ A。Cn 为第n 个取样点浓度(μg.ml‐1);Ci 为第i 个取样点浓度(μg.ml‐1);V 为接受液体积(ml);Vi 第i个点取样体积(ml);A 为药物经皮吸收面积(cm2)。经皮速率常数J(μg.cm‐2.h‐1) 的计算:以Q 值为纵坐标,时间t 为横坐标(h),进行线性回归,y = ax + b,a 即为经皮速率常数。透皮速率常数、微透析探针校正与药物浓度以均数±标准差表示。


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